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3月10日，科技日报记者从中国科学院青岛生物能源与过程研究所(以下简称“青岛能源所”)获悉，该所研究团队解析了环脂肽类天然产物FR901379的完整生物合成途径和调控机制，尤其是详细阐明了磺?；纬苫疲诖嘶∩贤ü还こ谈脑?，显著提高了工业菌株的发酵性能，并基于磺?；？榇粗屏怂苄蕴岣呤П兜男滦突酋；拙乩嗷衔?。相关成果发表于《代谢工程》和《微生物细胞工厂》。

棘白菌素类抗真菌药物是治疗深部真菌感染的一线临床用药，其中米卡芬净因存在天然磺?；奘尉哂泻芎玫乃苄?。棘腔孢霉发酵生产的环脂肽类天然产物FR901379是米卡芬净工业生产的前体化合物，其发酵效率低使得米卡芬净生产成本居高不下，限制了米卡芬净的市场应用。解析FR901379生物合成机制，开展工业菌株理性改造是提高米卡芬净生产效率的重要研究方向。

FR901379合成调控机制解析及其应用。黄雪年?门萍制图

研究团队首先对FR901379合成基因簇进行了生物信息学预测，通过基因敲除进行了系统验证并提出FR901379环脂肽骨架的生物合成途径;利用HMMER构建隐马尔可夫模型预测同源基因，并结合差异转录组数据筛选可能负责氧磺酰基基团合成的候选基因。体内敲除和体外酶活结果表明，氧磺?；奘问怯上赴豍450酶McfP和磺?；泼窶cfS在环脂肽后修饰阶段完成的。

阐明FR901379生物合成机制后，研究团队针对棘腔孢霉发酵过程中存在产量低、副产物难分离等问题，开展了系统的工业菌株理性改造研究，使FR901379合成途径全面上调，摇瓶产量也提高了3倍。为了减少因氧化不充分导致的中间产物积累，团队对关键的后修饰限速酶McfF和McfH进行过表达，合成途径优化后副产物含量减少80%以上，产量也进一步显著提高，最终在5L发酵罐中产量达到4.0g/L，高于现有工业水平。

磺酰基基团能够增加化合物的水溶性，进而增加药物的生物利用度，为了创制更多的磺酰化棘白菌素类化合物，研究团队将磺酰化?？樵诳拐婢┪锟ú捶揖磺疤?纽莫康定B0)生产菌株中进行了异源重构，成功获得了氧磺?；δ刀˙0，其水溶性提高了4000多倍，该研究为创制更多磺?；拙乩嗷衔锾峁┝嗣秆г涂尚行匝橹ぁ?/p>

该研究完整解析了FR901379的生物合成机制，在此基础上对FR901379合成途径的适配性进行了优化，并创制了水溶性的新型磺酰化棘白菌素类化合物，为米卡芬净生产工艺提质增效奠定了基础，同时也为药物水溶性提高提供了新思路。

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